Ко-Амлесса 4мг/10мг/1,25мг

Фармакологические свойства фармакодинамика. Ко-Амлесса — это комбинация трех антигипертензивных компонентов, механизм действия которых дополняет друг друга для контроля АД у пациентов с АГ. Периндоприла терт-бутиламин — ингибитор АПФ, индапамид — сульфонамидный диуретик, амлодипин — ингибитор потока ионов кальция, относится к группе дигидропиридинов. Фармакологическое действие препарата Ко-Амлесса обусловлено свойствами каждого из компонентов в отдельности. Кроме того, комбинация периндоприл/индапамид оказывает аддитивный, синергический эффект двух антигипертензивных компонентов. Механизм действия Периндоприл Периндоприл — ингибитор АПФ, превращающий ангиотензин I в ангиотензин II (сосудосуживающую субстанцию), дополнительно стимулирующий секрецию альдостерона корой надпочечников и распад брадикинина (вазодилататорной субстанции) до неактивных гептапептид. Вследствие ингибирования АПФ происходит: снижение секреции альдостерона; повышение активности ренина в плазме крови, тогда как альдостерон не оказывает негативного воздействия; снижение ОПСС благодаря преобладающему влиянию на сосуды мышц и почек, при этом не наблюдается задержки жидкости и солей или рефлекторной тахикардии, даже в случае длительного лечения. Периндоприл снижает АД также у пациентов с нормальным и низким уровнем ренина в плазме крови. Периндоприл действует через свой активный метаболит периндоприлата. Другие метаболиты неактивны. Периндоприл уменьшает работу сердца путем: вазодилататорного воздействия на вены (возможно, из-за изменений в метаболизме простагландинов) — уменьшение перегрузки на сердце; снижения ОПСС — уменьшение постнагрузки на сердце. Исследования, проведенные с участием пациентов с сердечной недостаточностью, доказали, что применение периндоприла приводит к: снижению давления наполнения левого и правого желудочков; снижению ОПСС; увеличению сердечного выброса и улучшению сердечного индекса; увеличению регионального кровообращения в мышцах. Кроме того, значительно улучшаются показатели тестов с физической нагрузкой. Индапамид. Индапамид является сульфонамидным производным с индоловым кольцом, родственный фармакологически тиазидным диуретиками. Индапамид ингибирует реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте почек. Это увеличивает выведение натрия и хлоридов с мочой и в меньшей степени — выведение калия и магния, повышая таким образом диурез. Этот механизм обеспечивает гипотензивное действие. Амлодипин. Амлодипин является ингибитором потока ионов кальция, относится к группе дигидропиридинов (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция) и блокирует трансмембранный поток ионов кальция в клетки гладких мышц миокарда и сосудов. Фармакодинамические эффекты Периндоприл/индапамид. Комбинация периндоприла/индапамида снижает систолическое и диастолическое АД у пациентов любого возраста с АГ, находящихся как в положении лежа, так и стоя. Антигипертензивное действие препарата является дозозависимым. В ходе клинических исследований доказано, что одновременное применение периндоприла и индапамида обусловливает гипотензивное влияние синергического происхождения, которое является результатом отдельных эффектов составляющих препарата. Периндоприл. Периндоприл эффективно снижает АД при АГ любой степени: легкой, умеренной и тяжелой. Снижение систолического и диастолического АД наблюдается как в положении лежа, так и стоя. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4–6 ч после приема однократной дозы и сохраняется более суток. Периндоприл имеет высокий уровень окончательного блокирования ингибитора АПФ (≈80%) через 24 ч после применения. У пациентов, ответивших на лечение, нормализация АД происходит в течение 1 мес и сохраняется без возникновения тахифилаксии. Прекращение терапии не сопровождается эффектом отмены. Периндоприл обладает сосудорасширяющим свойствами, восстанавливает эластичность крупных артерий, корригирует гистоморфометрические изменения в резистентности артерий и уменьшает гипертрофию левого желудочка. Вследствие добавления в случае необходимости тиазидного диуретика развивается дополнительный синергизм. Комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика снижает риск возникновения гипокалиемии, которая может возникнуть при применении диуретика в качестве монотерапии. Индапамид. Антигипертензивное действие индапамида в качестве монотерапии длится 24 ч. Этот эффект проявляется в дозах, в которых диуретические свойства минимальны. Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластичности артерий и снижением резистентности артериол и ОПСС. Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка. При превышении рекомендуемой дозы терапевтический эффект тиазидных и тиазидоподобных диуретиков не повышается, тогда как количество побочных эффектов возрастает. Если лечение недостаточно эффективно, повышать дозу не рекомендуется. Более того, как показано в ходе исследований различной продолжительности (короткой, средней и длинной) с участием пациентов с АГ, индапамид не влияет на метаболизм липидов (ТГ, ЛПНП и ЛПВП) и углеводов, даже у больных АГ и сахарным диабетом. Амлодипин. Механизм антигипертензивного эффекта амлодипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает выраженность проявлений стенокардии, полностью не определен, но известно, что препарат способствует уменьшению проявлений общей ишемии нагрузки благодаря таким действиям: амлодипин расширяет периферические артериолы и, таким образом, снижает ОПСС (постнагрузку); поскольку ЧСС не изменяется, уменьшение нагрузки на сердце снижает потребление энергии миокардом и его потребность в кислороде; амлодипин частично способствует расширению главных коронарных артерий и артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда; такая дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у больных вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия). У пациентов с АГ прием амлодипина 1 раз в сутки обеспечивает клинически выраженное снижение АД в течение 24 ч как в положении лежа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острой гипотензии. С применением амлодипина не связаны негативные метаболические проявления или изменения уровня липидов в плазме крови, поэтому его можно применять пациентам с БА, сахарным диабетом и подагрой. Клиническая эффективность и безопасность Периндоприл/индапамид. ADVANCE — международное мультицентровое рандомизированное исследование с би-факториальным (2×2) дизайном, направленное на определение преимуществ снижения АД фиксированной комбинацией периндоприл/индапамид по сравнению с плацебо на фоне текущей стандартной терапии (двойное слепое сравнение (проспективное рандомизированное открытое исследование с определением слепым методом) по влиянию на основные макро- и микрососудистые события у пациентов с диабетом II типа). Первичная конечная точка состояла из основных макроваскулярных (кардиоваскулярная смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт) и микроваскулярных событий (новые случаи или усиление приявлений нефропатии, ретинопатии). В исследование было включено 11 140 пациентов с диабетом II типа. Среди них 83% пациентов с АГ, у 32 и 10% пациентов в анамнезе отмечали микро- и макроваскулярные заболевания соответственно, у 27% — микроальбуминурию. Сопутствующая терапия включала препараты для снижения АД (75%), для снижения липидов (35%, главным образом статины — 28%), ацетилсалициловую кислоту или другие антитромбоцитарные препараты (47%). Лечение в течение 4,3 года комбинацией периндоприл/индапамид привело к достоверному снижению на 9% относительного риска показателей первичной конечной точки (95% CI [0,828; 0,996]; р=0,041). Преимущества лечения периндоприлом/индапамидом по сравнению с группой плацебо были обусловлены: достоверным снижением относительного риска общей смертности на 14% (95% CI [0,75; 0,98]; р=0,025); достоверным снижением относительного риска кардиоваскулярной смертности на 18% (95% CI [0,68; 0,98]; р=0,027); достоверным снижением относительного риска всех почечных событий на 21% (95% CI [0,74; 0,86]; р<0,001). В подгруппе пациентов с АГ, лечившихся периндоприлом/индапамидом, отмечали достоверное снижение относительного риска основных макро- и микрососудистых событий на 9% (95% CI [0,82; 1,00]; р=0,052) по сравнению с группой плацебо. В подгруппе среди пациентов, принимавших периндоприл/индапамид, по сравнению с группой плацебо также отмечали: достоверное снижение относительного риска общей смертности на 16% (95% CI [0,73; 0,97]; р=0,019); достоверное снижение относительного риска кардиоваскулярной смертности на 20% (95% CI [0,66; 0,97]; р=0,023); достоверное снижение относительного риска всех почечных событий на 20% (95% CI [0,73; 0,87]; р<0,001). Фармакокинетика Применение периндоприла/индапамида и амлодипина в фиксированной комбинации не меняет их фармакокинетических свойств по сравнению с применением монопрепаратов. Периндоприл. После приема периндоприл быстро всасывается, Cmax достигается через 1 ч. T½ периндоприла из плазмы крови составляет 1 ч. Периндоприл относится к пролекарствам. В кровоток попадает 27% принятой дозы периндоприла в виде активного метаболита периндоприлата. Кроме активного периндоприлата, периндоприл образует еще 5 неактивных метаболитов. Cmax периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 ч. Поскольку прием пищи уменьшает преобразование периндоприла в периндоприлата, а следовательно, снижается и его биодоступность, периндоприла терт-бутиламин рекомендуется принимать перорально в однократной дозе утром перед едой. Существует линейная взаимосвязь между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови. Объем распределения несвязанного периндоприлата составляет примерно 0,2 л/кг массы тела. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови составляет 20%, в основном из АПФ, и является дозозависимым. Периндоприлат выводится с мочой, T½ окончательной несвязанной фракции составляет примерно 17 ч. Состояние равновесия достигается через 4 сут. Выведение периндоприлата снижаетя у пациентов пожилого возраста и у лиц с сердечной или почечной недостаточностью. Для пациентов с почечной недостаточностью следует адаптировать дозу в зависимости от степени нарушения функции почек (клиренс креатинина). Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин. Фармакокинетика периндоприла изменяется у больных циррозом печени: печеночный клиренс основной молекулы снижается вдвое. Однако количество периндоприлата, который образуется, не уменьшается. Следовательно, таким больным не требуется подбирать дозу (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Индапамид. Индапамид быстро и полностью всасывается в пищеварительном тракте. Cmax в плазме крови достигается через 1 ч после перорального приема. Связывание с белками плазмы крови — 79%. T½ составляет от 14 до 24 ч (в среднем — 18 ч). Повторный прием не вызывает кумуляции. Индапамид выводится с мочой (70% дозы) и калом (22%) в виде неактивных метаболитов. У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры не изменяются. Амлодипин. При применении в терапевтических дозах внутрь амлодипин хорошо всасывается и достигает Cmax в крови через 6–12 ч после приема. Биодоступность составляет от 64 до 80%. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях in vitro установлено, что около 97,5% циркулирующего в крови амлодипина связывается с белками плазмы крови. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. T½ амлодипина из плазмы крови составляет приблизительно 35–50 ч, что позволяет применять препарат 1 раз в сутки. Амлодипин главным образом метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 60% метаболитов выводится с мочой, а 10% — в неизмененном виде. Время достижения Cmax амлодипина в плазме крови у лиц пожилого возраста и более молодых пациентов одинаково. У пациентов пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к повышению показателей AUC и T½. Повышение показателей AUC и T½ у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовало возрастным особенностям исследуемых пациентов. Существует ограниченное количество клинических данных о применении амлодипина у пациентов с нарушением функции печени. У лиц с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, это приводит к увеличению T½ и повышению показателя AUC примерно на 40–60%. Показания Ко-Амлесса препарат Ко-Амлесса показан для терапии при артериальной гипертензии у пациентов, которым требуется лечение периндоприлом, индапамидом и амлодипином в дозах, имеющихся в фиксированной комбинации. Применение Ко-Амлесса 1 таблетка препарата Ко-Амлесса в сутки однократно, желательно утром перед едой. Применение фиксированной комбинации не предусмотрено для начальной терапии. В случае необходимости дозу препарата Ко-Амлесса можно изменить или может быть рекомендован индивидуальный подбор доз отдельно по каждому компоненту. В случае необходимости пациент может разделить таблетку Кo-Амлесса по 4 мг/1,25 мг/10 мг и по 8 мг/2,5 мг/10 мг на равные дозы, положив ее на ровную поверхность риской вверх и нажав двумя пальцами с обеих сторон от риски. Максимальная рекомендованная доза Кo-Амлесса — 8 мг/2,5 мг/10 мг/сут. Дозировка Особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции почек (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При почечной недостаточности тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина — 30–60 мл/мин) назначение препарата Ко-Амлесса в дозах 8 мг/2,5 мг/5 мг и 8 мг/2,5 мг/10 мг противопоказаны. Обычное медицинское наблюдение должно включать частый контроль уровня креатинина и калия. Препарат Кo-Амлесса можно применять пациентам с клиренсом креатинина (≥60 мл/мин). Таким пациентам рекомендуется индивидуальное титрование дозы по монокомпонентам. Пациенты пожилого возраста. Следует учитывать, что выведение периндоприлата у лиц пожилого возраста снижается. Назначение препарата Ко-Амлесса пациентам пожилого возраста возможно с учетом функции почек (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Пациенты с нарушением функции печени. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени лечение препаратом Ко-Амлесса противопоказано. Препарат Ко-Амлесса следует назначать с осторожностью лицам с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени в связи с отсутствием рекомендаций по дозировке амлодипина. Противопоказания повышенная чувствительность к периндоприлу или к любому другому ингибитору АПФ, к индапамиду или любым другим сульфаниламидам, к амлодипину или дигидропиридину и к любому из вспомогательных веществ; ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ; врожденный или идиопатический ангионевротический отек; печеночная энцефалопатия; тяжелое нарушение функции печени; гипокалиемия; тяжелая артериальная гипотензия; шок, включая кардиогенный шок; обструкция выхода из левого желудочка (например стеноз аорты тяжелой степени); сердечная недостаточность с нестабильной гемодинамикой после острого инфаркта миокарда; нелеченная декомпенсированная сердечная недостаточность; одновременное применение с препаратами, содержащими действующее вещество алискирен, пациентами с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ); применение у пациентов, находящихся на гемодиализе; почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин); почечная недостаточность средней степени (клиренс креатинина <60 мл/мин) при приеме препарата Ко-Амлесса, содержащего комбинацию действующих веществ в дозах 8 мг/2,5 мг/5 мг или 8 мг/2,5 мг/10 мг; беременность или период планирования беременности; период кормления грудью; детский возраст. Побочные эффекты наиболее частыми побочными реакциями, которые наблюдались при применении периндоприла, индапамида и амлодипина по отдельности, являются: головокружение, головная боль, парестезии, вертиго, сонливость, нарушение зрения, звон в ушах, пальпитация, приливы, артериальная гипотензия (и связанные с ней симптомы), кашель, одышка, нарушения со стороны ЖКТ (боль в животе, запор, диарея, извращение вкуса (дисгевзия), диспепсия, тошнота, рвота), зуд, сыпь на коже, макулопапулезная сыпь, судороги мышц, астения, отек лодыжек, отек и усталость. Во время лечения периндоприлом, индапамидом или амлодипином отмечали нижеприведенные побочные реакции, которые по частоте распределены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (нельзя определить по имеющейся информации). Со стороны кровеносной и лимфатической систем. Агранулоцитоз: периндоприл и индапамид — очень редко; апластическая анемия: индапамид — очень редко; панцитопения: периндоприл — очень редко; снижение уровня гемоглобина и гематокрита: периндоприл — очень редко; лейкопения: периндоприл, индапамид, амлодипин — очень редко; нейтропения: периндоприл — очень редко; гемолитическая анемия: периндоприл, индапамид — очень редко; тромбоцитопения: периндоприл, индапамид, амлодипин — очень редко; эозинофилия: периндоприл — нечасто. Со стороны иммунной системы. Аллергические реакции: амлодипин — очень редко. Со стороны метаболизма и обмена веществ. Гиперкалиемия, которая исчезает после отмены препарата: периндоприл — нечасто; гипергликемия: амлодипин — очень редко; гиперкальциемия: индапамид — очень редко; гипогликемия: периндоприл — нечасто; снижение уровня калия с гипокалиемией, в частности тяжелой степени, у пациентов высокого риска: индапамид — частота неизвестна; гипонатриемия: периндоприл — нечасто, индапамид — частота неизвестна. Со стороны психики. Спутанность сознания: периндоприл — очень редко, амлодипин — редко; бессонница: амлодипин — нечасто; изменения настроения (включая тревогу): амлодипин — нечасто; нарушения настроения: периндоприл — нечасто; депрессия: амлодипин — нечасто; нарушения сна: периндоприл — нечасто. Со стороны нервной системы. Головокружение: периндоприл и амлодипин — часто; головная боль: периндоприл и амлодипин — часто, индапамид — редко; парестезии: периндоприл — часто, индапамид — редко, амлодипин — нечасто; вертиго: периндоприл — часто, индапамид — редко; спутанность сознания: периндоприл — очень редко; гипертония: амлодипин — очень редко; периферическая нейропатия: амлодипин — очень редко; гипестезия: амлодипин — нечасто; извращение вкуса (дисгевзия): периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; тремор: амлодипин — нечасто; обморок: периндоприл — нечасто, индапамид — частота неизвестна, амлодипин — нечасто; сонливость: периндоприл — нечасто, амлодипин — часто. Со стороны органа зрения. Нарушение зрения: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; диплопия: амлодипин — нечасто. Со стороны органа слуха и лабиринта уха. Звон в ушах: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто. Со стороны сердца. Стенокардия: периндоприл — очень редко; аритмия (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий): периндоприл, индапамид, амлодипин — очень редко; инфаркт миокарда может возникать вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов с высоким риском: периндоприл и амлодипин — очень редко; пальпитация: периндоприл — нечасто, амлодипин — часто; пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт (torsade de pointes), с возможным летальным исходом: индапамид — частота неизвестна; тахикардия: периндоприл — нечасто. Со стороны сосудистой системы. Приливы: амлодипин — часто; гипотензия (и связанные с ней симптомы): периндоприл — часто, индапамид — очень редко, амлодипин — нечасто; инсульт может возникать вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов высокого риска: периндоприл — очень редко; васкулит периндоприла — нечасто, амлодипин — очень редко. Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель: периндоприл — часто, амлодипин — очень редко; одышка периндоприла — часто, амлодипин — нечасто; бронхоспазм: периндоприл — нечасто; эозинофильная пневмония: периндоприл — очень редко; ринит: периндоприл — очень редко, амлодипин — нечасто. Со стороны пищеварительной системы. Боль в абдоминальной области: периндоприл и амлодипин — часто; запор: периндоприл — часто, индапамид — редко, амлодипин — нечасто; диарея: периндоприл — часто, амлодипин — часто; диспепсия: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; тошнота: периндоприл и амлодипин — часто, индапамид — редко; рвота: периндоприл — часто, индапамид и амлодипин — нечасто; сухость во рту: периндоприл и амлодипин — нечасто, индапамид — редко; нарушение перистальтики кишечника: амлодипин — часто; гиперплазия десен: амлодипин — очень редко; панкреатит: периндоприл, индапамид и амлодипин — очень редко; гастрит: амлодипин — очень редко. Со стороны гепатобилиарной системы. Гепатит: периндоприл и амлодипин — очень редко, индапамид — частота неизвестна; желтуха: амлодипин — очень редко; нарушение функции печени: индапамид — очень редко; при наличии печеночной недостаточности возможно возникновение печеночной энцефалопатии: индапамид — частота неизвестна. Со стороны кожи и подкожной ткани. Отек Квинке: амлодипин — очень редко; зуд: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; сыпь: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; макулопапулезные высыпания: индапамид — часто; крапивница: периндоприл — нечасто, индапамид и амлодипин — очень редко; ангионевротический отек: периндоприл — нечасто, индапамид и амлодипин — очень редко; реакции гиперчувствительности, в основном дерматологические, у пациентов, имеющих склонность к аллергическим и астматическим реакциям: индапамид — нечасто; алопеция: амлодипин — нечасто; пурпура: индапамид и амлодипин — нечасто; обесцвечивание кожи: амлодипин — нечасто; гипергидроз: периндоприл и амлодипин — нечасто; экзантема: амлодипин — нечасто; мультиформная эритема: периндоприл и амлодипин — очень редко; синдром Стивенса — Джонсона: индапамид и амлодипин — очень редко; эксфолиативный дерматит: амлодипин — очень редко; токсический эпидермальный некролиз: индапамид — очень редко; фотосенсибилизация: периндоприл — нечасто, индапамид — частота неизвестна, амлодипин — очень редко; возможно усиление проявления имеющейся острой системной красной волчанки: индапамид — частота неизвестна; пемфигоид: периндоприл — нечасто. Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Судороги в мышцах: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; отек лодыжек: амлодипин — часто; артралгия: периндоприл — нечасто, амлодипин — нечасто; миалгия: периндоприл — нечасто, амлодипин — нечасто; боль в спине: амлодипин — нечасто. Со стороны почек и мочевыделительной системы. Нарушение мочеиспускания, никтурия, частое мочеиспускание: амлодипин — нечасто; ОПН: периндоприл — очень редко; почечная недостаточность: периндоприл — нечасто, индапамид — очень редко. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Эректильная дисфункция: периндоприл и амлодипин — нечасто; гинекомастия: амлодипин — нечасто. Общие нарушения. Астения: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; повышенная утомляемость: индапамид — редко, амлодипин — часто; отеки: амлодипин — часто; боль в грудной клетке: периндоприл — нечасто, амлодипин — нечасто; боль: амлодипин — нечасто; недомогания: периндоприл — нечасто, амлодипин — нечасто; периферические отеки: периндоприл — нечасто; гипертермия: периндоприл — нечасто. Исследование. Увеличение/уменьшение массы тела: амлодипин — нечасто; повышение уровня билирубина в крови: периндоприл — редко; повышение уровня печеночных ферментов: периндоприл — редко, индапамид — частота неизвестна, амлодипин — очень редко; повышение уровня креатинина в крови: периндоприл — нечасто; повышение уровня мочевины в крови: периндоприл — нечасто; удлинение интервала Q–T на ЭКГ: индапамид — частота неизвестна; повышение уровня глюкозы в крови: индапамид — частота неизвестна; повышение уровня мочевой кислоты в крови: индапамид — частота неизвестна. Повреждения, отравления и осложнения приема. Падения: периндоприл — нечасто. Сообщение о подозреваемых побочные реакции. Сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволит продолжать мониторинг соотношения польза/риск. Медицинским работникам необходимо сообщать о подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений. Особые указания все нижеуказанные предостережения для каждого компонента препарата, касаются также препарата Ко-Амлесса. Литий. Одновременное применение лития и комбинации периндоприла/индапамида обычно не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Сообщалось о возникновении артериальной гипотензии, обмороке, инсульте, гиперкалиемии и нарушении функции почек (в том числе ОПН), особенно при одновременном приеме препаратов, влияющих на РААС. Комбинация ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина II (БРА) или алискиреном, учитывая двойную блокаду РААС, не рекомендуется. Пациентам с сахарным диабетом или с почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2) одновременный прием с алискиреном противопоказан (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Калийсберегающие препараты, пищевые добавки, содержащие калий, или заменители соли с калием. Одновременное применение периндоприла с калийсберегающими препаратами или пищевыми добавками, содержащими калий, не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. Среди пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, зарегистрированы случаи нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует назначать очень осторожно пациентам с коллагенозом, во время терапии иммуносупрессорами, аллопуринолом, прокаинамидом или при сочетании этих факторов, особенно при наличии нарушений функции почек. У некоторых таких пациентов отмечали развитие серьезных инфекционных заболеваний, в нескольких случаях — резистентных к интенсивной антибиотикотерапии. В случае назначения периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Также они должны сообщать о любом проявлении инфекционного заболевания (боль в горле, лихорадка) (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Гиперчувствительность/ангионевротический отек. При применении ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, сообщалось о редких случаях возникновения ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. Это может произойти в любое время во время лечения. В таких случаях необходимо срочно прекратить прием периндоприла и установить необходимый контроль за состоянием пациента до полного исчезновения симптомов. В случае распространения отека только в зоне лица и губ состояние пациента обычно улучшается без терапии, а для ослабления симптомов может быть полезным применение антигистаминных препаратов. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В случае, если отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань с вероятностью возникновения обструкции дыхательных путей, срочно необходима неотложная терапия, которая может включать п/к введение р-ра эпинефрина 1:1000 (0,3–0,5 мл) и/или обеспечения проходимости дыхательных путей. Сообщалось, что у лиц негроидной расы ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек, чем у пациентов других рас. Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, который не был связан с применением ингибиторов АПФ, имеют повышенный риск его возникновения при приеме ингибиторов АПФ (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). У пациентов во время лечения ингибиторами АПФ отмечали редкие случаи интестинальной ангиоэдемы. У таких пациентов появлялась боль в животе (с тошнотой и рвотой или без них); в некоторых случаях предварительного ангионевротического отека лица не наблюдалось, а уровень С-1-эстеразы был в норме. Диагноз интестинальной ангиоэдемы установлен во время проведения компьютерной томографии, УЗИ или хирургического вмешательства. После отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. При проведении дифференциальной диагностики абдоминальной боли, которая возникает у пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, необходимо учитывать вероятность возникновения интестинальной ангиоэдемы. Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии. Сообщалось о единичных случаях возникновения продолжительных анафилактоидных реакций, угрожающих жизни, у пациентов во время приема ингибиторов АПФ в ходе десенсибилизирующего лечения препаратами, содержащими яд пчел, ос. Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью лицам с аллергией после проведения десенсибилизации и избегать их назначения в ходе иммунотерапии средствами, содержащими ядовитые вещества животного происхождения. Однако у лиц, нуждающихся в назначении как ингибиторов АПФ, так и десенсибилизирующей терапии, таких реакций можно избежать благодаря временному прекращению применения ингибитора АПФ не менее чем за 24 ч до проведения десенсибилизации. Анафилактоидные реакции во время плазмафереза ЛПНП. Изредка у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время проведения плазмафереза ЛПНП с использованием декстрансульфатом, отмечали возникновение опасных для жизни анафилактоидных реакций. Развития последних можно избежать, если перед проведением каждого плазмафереза временно прекращать применение ингибиторов АПФ. Пациенты, находящиеся на гемодиализе. Сообщалось о случаях возникновения анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время пребывания на гемодиализе с использованием высокопроточных полиакриловых мембран (например AN 69). Таким пациентам следует применять другой тип диализных мембран или назначать другой класс антигипертензивных препаратов. Печеночная энцефалопатия. У пациентов с нарушением функции печени применение тиазидных и тиазидоподобных диуретиков может вызвать печеночную энцефалопатию. В таком случае применение диуретиков следует немедленно прекратить. Фотосенсибилизация. Сообщалось о случаях реакций фотосенсибилизации у пациентов, принимавших тиазидные и тиазидоподобные диуретики (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В случае возникновения таких реакций лечение диуретиками рекомендуется прекратить. При необходимости возобновления приема диуретиков следует защитить уязвимые участки от солнца или источников искусственного ультрафиолета. Функция почек. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина <60 мл/мин) противопоказана терапия препаратом Ко-Амлесса, содержащим комбинацию периндоприла/индапамида в дозе 10 мг/2,5 мг (то есть Ко-Амлесса 10 мг/2,5 мг/5 мг и 10 мг/2,5 мг/10 мг). Если у больного АГ без явных признаков нарушения функции почек возникли лабораторные признаки почечной недостаточности, прием препарата необходимо прекратить; возможно возобновление лечения в низкой дозе или одним из активных компонентов препарата. Таким пациентам необходимо проводить регулярный контроль калия и креатинина: через 2 нед от начала лечения и впоследствии каждые 2 мес в период терапевтической стабилизации. Случаи возникновения почечной недостаточности наблюдались преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или нарушением функции почек, включая стеноз почечной артерии. Эту комбинацию не рекомендуется применять пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. Риск возникновения артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (при сердечной недостаточности, дефицита воды и электролитов): значительная стимуляция ренин-ангиотензина наблюдалась во время четко выраженного дефицита воды и электролитов (строгая бессолевая диета или длительное лечение диуретиками) у пациентов с низким АД, в случае стеноза почечных артерий, застойной сердечной недостаточности или у пациентов с циррозом печени с отеками и асцитом. Блокада этой системы ингибитором АПФ, особенно во время первого приема и в течение первых 2 нед лечения, может привести к резкому снижению АД и/или повышению уровня креатинина в плазме крови, что подтверждает наличие функциональной почечной недостаточности. Иногда это может иметь острое начало и появиться в любой момент. В таких случаях лечение следует начинать с более низкой дозы с постепенным ее повышением. У пациентов с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями значительное снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики демонстрируют наибольшую эффективность при отсутствии нарушений функции почек или если нарушения незначительны (уровень креатинина примерно <25 мг/л, то есть <220 мкмоль/л у взрослых). У лиц пожилого возраста уровень креатинина в плазме крови должен соответствовать возрасту, массе тела и пола. Гиповолемия, вызванная потерей воды и натрия вследствие приема диуретиков в начале лечения, приводит к снижению клубочковой фильтрации. Вследствие этого может наблюдаться повышение уровня мочевины и креатинина в крови. Такая транзиторная функциональная почечная недостаточность не имеет последствий у пациентов с нормальной функцией почек, но может усилить имеющуюся почечную недостаточность. Пациентам с почечной недостаточностью можно применять амлодипин в обычных дозах. Колебания концентрации амлодипина в плазме крови не зависят от степени почечной недостаточности. Исследования применения препарата Ко-Амлесса у пациентов с нарушением функции почек не проводили. Для лиц с почечной недостаточностью доза препарата Ко-Амлесса должна соответствовать отдельно подобранным дозам монокомпонентов. Гипотензия, дефицит воды и электролитов. Существует риск внезапного снижения АД у пациентов с дефицитом натрия (в частности у лиц со стенозом почечных артерий). Поэтому необходимо систематически проверять состояние пациентов относительно симптомов дефицита воды и электролитов, которые могут возникнуть при рвоте или диарее. У таких пациентов необходимо регулярно контролировать уровень электролитов в плазме крови. При возникновении выраженной гипотензии может потребоваться в/в введение изотонического р-ра хлорида натрия. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего приема препарата. После восстановления ОЦК и нормализации АД лечение может быть начато с низкой дозы или одним из компонентов препарата. Лечение любым диуретиком может вызвать снижение уровня натрия в плазме крови, что, вероятно, приведет к серьезным последствиям. Сначала снижение концентрации натрия может быть безсимптомным, поэтому следует регулярно проводить лабораторный мониторинг этого показателя. Более частый контроль необходим для пациентов пожилого возраста и лиц с циррозом печени (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и ПЕРЕДОЗИРОВКА). Уровень калия. Лечение комбинацией индапамида с периндоприлом и амлодипином не исключает вероятности возникновения гипокалиемии, в частности у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и при применении любого антигипертензивного препарата одновременно с диуретиком, следует регулярно проводить мониторинг уровня калия в плазме крови. У некоторых пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, отмечали повышение концентрации калия в плазме крови. К факторам риска возникновения гиперкалиемии относят почечную недостаточность, нарушение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например спиронолактона, эплеренона, триамтерена или амилорид), пищевых добавок, содержащих калий, или его соли с калием; прием других препаратов, которые вызывают повышение концентрации калия в плазме крови (например гепарина). Применение пищевых добавок, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли с калием, особенно у лиц с нарушением функции почек, может привести к значительному повышению уровня калия в плазме крови. Гиперкалиемия может вызвать серьезную, иногда летальную, аритмию. Если одновременный прием периндоприла и любого из вышеуказанных веществ считается целесообразным, их следует применять с осторожностью, часто контролируя уровень калия в плазме крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Снижение уровня калия в плазме крови и гипокалиемия являются основным риском при применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Необходимо предотвращать возникновение гипокалиемии (<3,4 ммоль/л) у пациентов с высоким риском (лица пожилого возраста и/или недостаточно питающиеся, пациенты, применяющие много лекарственных средств, пациенты с циррозом печени, сопровождающимся отеками и асцитом, лица с ИБС и пациенты с сердечной недостаточностью). В случае возникновения гипокалиемии повышается кардиотоксичность сердечных гликозидов и риск возникновения нарушений ритма. Пациенты с удлиненным интервалом Q–T врожденного или ятрогенного генеза также относятся к группе риска. Гипокалиемия, как и брадикардия, могут способствовать развитию тяжелых нарушений сердечного ритма, в том числе пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт, которая может быть летальной. Во всех этих случаях необходим более частый контроль уровня калия в плазме крови. Первое определение этого показателя следует сделать в течение 1-й недели лечения. В случае снижения уровня калия в плазме крови необходима его коррекция. Уровень кальция. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать выведение кальция с мочой и приводить к незначительному и временному повышению уровня кальция в плазме крови. Настоящая гиперкальциемия может быть следствием ранее недиагностированного гиперпаратиреоидизма. Лечение следует прекратить до обследования функции паратиреоидных желез (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Реноваскулярная гипертензия. Лечением при реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Однако для пациентов с реноваскулярной гипертензией, которые ждут операцию или у которых такая операция невозможна, могут быть полезными ингибиторы АПФ. Если препарат Ко-Амлесса назначен пациентам с диагностированным стенозом почечной артерии или подозрением на него, терапию необходимо начинать в условиях стационара с низких доз, контролируя уровень калия. У некоторых пациентов наблюдалось развитие функциональной почечной недостаточности, которая была обратимой после отмены лечения. Кашель. Сообщалось о возникновении сухого кашля на фоне лечения ингибиторами АПФ. Этот кашель является длительным и прекращается после отмены препарата. При возникновении этого симптома следует принимать во внимание ятрогенную этиологию кашля. Если терапия ингибитором АПФ является желательной, можно рассматривать вопрос о продлении терапии. Атеросклероз. Риск возникновения гипотензии имеется у всех пациентов, но с особой осторожностью следует назначать периндоприл пациентам с ИБС или недостаточностью мозгового кровообращения. В таких случаях лечение необходимо начинать с низкой дозы. Гипертонический криз. Безопасность и эффективность применения амлодипина у пациенов в состоянии гипертонического кризиса не изучались. Сердечная недостаточность/сердечная недостаточность тяжелой степени. Пациентам с сердечной недостаточностью амлодипин следует назначать с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (III, IV класс по функциональной классификации NYHA) частота случаев развития ангионевротического отека легких при применении амлодипина была выше по сравнению с плацебо (см. Фармакодинамика). Антагонисты кальция, включая амлодипин, необходимо назначать с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они повышают риск возникновения кардиоваскулярных событий и летального исхода. У пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (IV степень) лечение необходимо начинать под наблюдением врача с пониженной начальной дозы. Лечение блокаторами β-адренорецепторов у пациентов с АГ и коронарной недостаточностью не следует прекращать: ингибитор АПФ добавляют к блокатору β-адренорецепторов. Стеноз аортального или митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия. Необходимо с осторожностью назначать ингибиторы АПФ пациентам с обструкцией выхода из левого желудочка. Пациенты с сахарным диабетом. У пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом (из-за тенденции к спонтанному повышению уровня калия) лечение следует начинать под контролем со сниженной начальной дозы. У больных сахарным диабетом, принимающих пероральные гипогликемизирующие средства или получают инсулин, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в течение 1-го месяца терапии ингибитором АПФ. У больных сахарным диабетом важно контролировать уровень глюкозы в крови, в частности, когда уровень калия снижен. Расовые особенности. Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, вероятно, менее эффективно снижает АД у пациентов негроидной расы с гипертензией, чем у представителей других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови этих пациентов. Хирургическое вмешательство/анестезия. Ингибиторы АПФ могут вызвать гипотонию при проведении анестезии, особенно при применении анестетика, который приводит к снижению АД. Поэтому при лечении ингибиторами АПФ длительного действия, такими как периндоприл, препарат рекомендуется, если это возможно, отменить за сутки до хирургического вмешательства. Печеночная недостаточность. Редко прием ингибиторов АПФ связан с синдромом, который начинается с холестатической желтухи и развивается в скоротечный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм возникновения этого синдрома неизвестен. Пациентам, у которых на фоне приема ингибитора АПФ развивается желтуха или происходит значительное повышение уровня печеночных ферментов, следует прекратить прием ингибитора АПФ и провести соответствующее медицинское обследование и лечение (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). У пациентов с нарушением функции печени наблюдаются удлиненный T½ амлодипина и высокое значение AUC; рекомендаций по дозированию нет. Лечение амлодипином необходимо начинать с низких доз, соблюдая осторожность в начале терапии и при повышении доз. Пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени могут потребоваться постепенный подбор доз и тщательный мониторинг. Исследования применения препарата Ко-Амлесса у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Поскольку известно об эффекте отдельных компонентов препарата Ко-Амлесса, это лекарственное средство противопоказано пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени и требует осторожности в применении при легких и умеренных нарушениях функции печени. Мочевая кислота. У пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты возможна тенденция к увеличению количества приступов подагры. Пациенты пожилого возраста. Перед началом лечения следует проверить функцию почек и уровень калия. Для снижения риска возникновения внезапной гипотензии, особенно при наличии дефицита воды или электролитов, начальную дозу корригируют в зависимости от ответа АД на лечение. Повышать дозы пациентам пожилого возраста следует с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ и Фармакокинетика). Применение в период беременности и кормления грудью Беременность. Препарат Кo-Амлесса противопоказан беременным и женщинам, планирующим беременность. Кормление грудью. Препарат Кo-Амлесса противопоказан в период кормления грудью. Дети. Данные по безопасности и эффективности применения препарата Ко-Амлесса у детей отсутствуют, поэтому его не применяют в этой возрастной группе. Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Влияние препарата Ко-Амлесса на способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами не изучали. Периндоприл и индапамид не влияют на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Но у некоторых пациентов могут возникать индивидуальные реакции, связанные со снижением АД. Амлодипин может незначительно или умеренно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Возможно нарушение реакции в случае возникновения у пациента головокружения, головной боли, слабости, утомляемости или тошноты. Взаимодействия лекарственные средства, которые вызывают гиперкалиемию. Некоторые лекарственные средства или терапевтические классы лекарственных средств могут вызывать гиперкалиемию, а именно: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепарин, иммуносупрессоры, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм. Одновременный прием указанных лекарственных средств повышает риск возникновения гиперкалиемии. Одновременное применение противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Алискирен: у пациентов, больных сахарным диабетом, или лиц с нарушенной функцией почек риск возникновения гиперкалиемии, ухудшение функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и смертности повышается. Одновременное применение не рекомендуется Периндоприл/индапамид. Сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в плазме крови и росте ее токсичности при одновременном приеме лития и ингибиторов АПФ. Одновременный прием периндоприла вместе с индапамидом и препаратами лития не рекомендуется. Однако если доказана необходимость такой комбинации, следует тщательно контролировать уровень концентрации лития в плазме крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Периндоприл. Алискирен: у любых других пациентов, как и у больных сахарным диабетом или лиц с нарушенной функцией почек, риск возникновения гиперкалиемии, ухудшение функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и смертности повышается (см ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). По опубликованным данным известно, что у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (в том числе ОПН) по сравнению с монотерапией препаратами, влияющими на РААС. Двойную блокаду (то есть комбинацию ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) можно применять в отдельных случаях при условии тщательного контроля функции почек, уровня калия и АД (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Эстрамустин: повышение риска возникновения побочных реакций, таких как ангионевротический отек (ангионевротический отек). Калийсберегающие препараты (например триамтерен, амилорид и т.д.), соли калия: возникновение гиперкалиемии (возможно с летальным исходом), особенно у пациентов с почечной недостаточностью (аддитивный гиперкалиемической эффект). Указанные препараты не рекомендованы для одновременного применения с периндоприлом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Однако если одновременное назначение этих веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить регулярный контроль уровня калия в плазме крови. По применению спиронолактона при сердечной недостаточности см. Одновременное применение, требующее особого внимания. Периндоприл/индапамид/амлодипин. Баклофен усиливает антигипертензивный эффект. Требуется контролировать АД и функцию почек, при необходимости проводят коррекцию дозы. Периндоприл/индапамид. НПВП, в том числе салицилаты в высоких дозах. Когда ингибиторы АПФ применяют одновременно с НПВП, такими как ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП, возможно ослабление антигипертензивного эффекта. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП повышает риск ухудшения функции почек, включая ОПН, и повышение уровня калия в крови, особенно у лиц с уже установленным нарушением функции почек. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. У последних необходимо восстановить водный баланс и рассмотреть целесообразность контроля функции почек после начала комбинированной терапии и при дальнейшем лечении. Периндоприл. Эпидемиологические исследования предполагают, что одновременное применение ингибиторов АПФ и гипогликемизирующих препаратов (инсулин, пероральные гипогликемизирующие препараты) может привести к усилению гипогликемизирующего эффекта с риском развития гипогликемии. Чаще всего этот феномен может возникать в первые недели комбинированного лечения и при почечной недостаточности. У пациентов, принимающих диуретики, и особенно у тех, у кого нарушен водно-электролитный обмен, возможно чрезмерное снижение АД после начала лечения ингибиторами АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается благодаря отмене диуретика, повышению ОЦК, потреблению поваренной соли перед началом терапии периндоприлом, которую следует начинать с низких доз с постепенным повышением. При АГ, когда предварительно назначенный диуретик мог вызвать недостаточность воды/электролитов, его необходимо отменить перед началом лечения ингибитором АПФ (в таких случаях прием диуретика может быть возобновлен со временем) или назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным ее повышением. При застойной сердечной недостаточности на фоне приема диуретика применение ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно, после снижения дозы диуретика. В любом случае необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение первых недель терапии ингибитором АПФ. Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон). Одновременное применение эплеренона или спиронолактона в дозе от 12,5 до 50 мг/сут с низкими дозами ингибитора АПФ в случае несоблюдения рекомендаций по назначению такой комбинации существует риск возникновения гиперкалиемии (возможно, летальной) при лечении пациентов с сердечной недостаточностью II–IV класса по NYHA и фракцией выброса <40%, которые ранее лечились ингибиторами АПФ и петлевым диуретиком. Перед назначением такой комбинации следует убедиться в отсутствии гиперкалиемии и почечной недостаточности. Рекомендуется тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно в 1-й месяц лечения и ежемесячно в дальнейшем. Индапамид. Из-за риска возникновения гипокалиемии индапамид следует назначать с осторожностью в комбинации с препаратами, которые могут вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт (torsades de pointes), такими как: антиаритмические препараты класса IА (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); антиаритмические препараты класса III (амиодарон, соталол, дофетилида, ибутилид, бретилиум); некоторые нейролептики (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамид (амисульпирид, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофенон (дроперидол, галоперидол), другие нейролептики (пимозид); другие препараты, такие как бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин, галофантрин, мизоластин, пентамидин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, винкамин в/в, метадон, астемизол, терфенадин. Следует избегать снижения уровня калия в плазме крови и при необходимости его корригировать, контролировать Q–T-интервал. Амфотерицин В в/в, глюко- и минералокортикоиды (системного действия), тетракозактид, слабительные препараты (стимулируют перистальтику) повышают риск снижения калия в плазме крови (аддитивный эффект). Необходимо контролировать содержание калия в плазме крови и корригировать его при необходимости, в частности при одновременном приеме с сердечными гликозидами. Рекомендуется применять слабительные препараты, которые не стимулируют перистальтику. При возникновении гипокалиемии усиливается токсическое влияние сердечных гликозидов. Поэтому необходимо проводить мониторинг калия в плазме крови и ЭКГ-контроль, а также в случае необходимости пересмотреть терапию. Одновременное применение, требующее особого внимания Периндоприл/индапамид/амлодипин. Имипраминоподобные (трициклические) антидепрессанты, нейролептики повышают гипотензивное действие и риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект). Применение других антигипертензивных препаратов может вызвать дополнительное снижение АД. Кортикостероиды, тетракозактид. Ослабление антигипертензивного эффекта (из-за задержки жидкости и солей ГКС). Периндоприл. Антигипертензивные средства и вазодилататоры: одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению АД. Аллопуринол, цитостатики, иммуносупрессивные средства, системные кортикостероиды или прокаинамид: одновременное применение с ингибиторами АПФ повышает риск возникновения лейкопении. Ингибиторы АПФ могут усиливать гипотензивное действие некоторых препаратов для анестезии. Диуретики (тиазидные и петлевые): предварительное лечение диуретиками в высоких дозах может привести к обезвоживанию, что повышает риск гипотензии в начале терапии периндоприлом. Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вильдаглиптин): у пациентов, которым назначена комбинацию глиптина и ингибитора АПФ, повышается риск возникновения ангиоэдемы вследствие того, что глиптин снижает активность дипептидилпептидазы-IV. Симпатомиметики могут ослаблять гипотензивное действие ингибиторов АПФ. Одновременное применение ингибиторов АПФ, включая периндоприл, и инъекционных препаратов золота (натрия ауротиомалат) изредка может вызвать реакции, подобные тем, которые возникают при применении нитратов (симптомы: гиперемия лица (приливы), тошнота, рвота и гипотензия). Индапамид. Метформин может вызвать молочнокислый ацидоз вследствие развития функциональной почечной недостаточности, связанной с приемом диуретиков, особенно петлевых. Не следует назначать метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин. В случае дегидратации, связанной с применением диуретиков, риск развития ОПН растет, особенно при применении йодоконтрастных средств в высоких дозах. До приема последних необходимо восстановить водный баланс. Соли кальция: существует риск возникновения гиперкальциемии в связи со снижением элиминации кальция с мочой. Циклоспорин: существует риск повышения концентрации креатинина без влияния на уровень циркулирующего циклоспорина, даже при отсутствии дефицита воды и натрия. Амлодипин. Влияние других лекарственных средств на амлодипин. Ингибиторы CYP 3A4. Одновременное применение амлодипина и ингибиторов CYP 3A4 мощного или умеренного действия (ингибиторы протеаз, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значимому повышению экспозиции амлодипина, что может повысить риск возникновения гипотензии. Клиническое значение таких изменений может быть более выраженным у пациентов пожилого возраста. Может потребоваться клиническое наблюдение состояния пациента и подбор дозы. Не рекомендуется одновременно применять амлодипин и грейпфруты или грейпфрутовый сок, поскольку у некоторых пациентов биодоступность амлодипина может повышаться, что, в свою очередь, приводит к усилению гипотензивного действия. Индукторы CYP 3A4. Информации о влиянии индукторов CYP 3A4 на амлодипин, нет. Одновременное применение амлодипина и веществ, являющихся индукторами CYP 3A4 (например рифампицина, зверобоя), может приводить к снижению концентрации амлодипина в плазме крови, поэтому применять такие комбинации следует с осторожностью. Дантролен (инфузии). У животных наблюдались желудочковые фибрилляции с летальным исходом и сердечно-сосудистый коллапс, что ассоциировалось с гиперкалиемией, после применения верапамила и дантролена в/в. Из-за риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, у склонных к злокачественной гипертермии пациентов и при лечении злокачественной гипертермии. Влияние амлодипина на другие лекарственные средства. Гипотензивное действие амлодипина потенцирует гипотензивное действие других антигипертензивных средств. Такролимус. Существует риск повышения уровня такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм такого взаимодействия полностью не установлен. Чтобы избежать токсичности такролимуса при сочетанном применении амлодипина, требуется регулярный мониторинг уровня такролимуса в крови и, при необходимости, коррекция дозы. Циклоспорин. Исследований взаимодействий циклоспорина и амлодипина при применении у здоровых добровольцев или в других группах не проводилось, за исключением применения у пациентов с трансплантированной почкой, у которых наблюдалось нестабильное повышение остаточной концентрации циклоспорина (в среднем на 0–40%). Для пациентов с трансплантированной почкой, которые применяют амлодипин, следует рассмотреть возможность мониторинга концентраций циклоспорина и, при необходимости, снизить дозу циклоспорина. Симвастатин. Одновременное применение многократных доз амлодипина 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводило к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением только симвастатина. Для пациентов, которые применяют амлодипин, дозу симвастатина следует ограничить до 20 мг/сут. Результаты клинических исследований взаимодействия препарата свидетельстовали, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина и варфарина. Передозировка данные о передозировке препарата Ко-Амлесса отсутствуют. Для комбинации периндоприл/индапамид частой нежелательной реакцией при передозировке является артериальная гипотензия, которая иногда может сопровождаться тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания, олигурией, которая может прогрессировать до анурии (вследствие гиповолемии). Могут возникать нарушения водно-электролитного баланса (снижение уровня калия и натрия в плазме крови). Первая помощь включают быстрое выведение препарата из организма: промывание желудка и/или применение активированного угля, а затем восстановление водно-электролитного баланса в условиях стационара, пока эти показатели не нормализуются. В случае возникновения значительной гипотензии пациенту следует придать горизонтальное положение с низким изголовьем. При необходимости вводят изотонический р-р в/в или используют любой другой способ восстановления объема крови. Периндоприлат, активная форма периндоприла, можно удалить из организма с помощью гемодиализа (см. Фармакокинетика). Данные об умышленной передозировке амлодипина ограничены. Согласно имеющимся данным можно предположить, что применение препарата в высоких дозах приведет к чрезмерной периферической вазодилатации и рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной, вероятно, длительной системной гипотезии и шоке с летальным исходом. Клинически выраженная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует активной кардиоваскулярной помощи, а именно: частого контроля функции сердца и дыхательной функции, поднятия нижних конечностей, а также мониторинга ОЦК и мочеиспускания. Применение вазоконстриктора может быть эффективным для восстановления тонуса сосудов и АД при отсутствии противопоказаний. Введение кальция глюконата может помочь устранению последствий блокады кальциевых каналов. В некоторых случаях целесообразно промывание желудка. Исследование с участием здоровых добровольцев показало, что в результате применения активированного угля через 2 ч после приема 10 мг амлодипина снижается скорость абсорбции амлодипина в организме. Поскольку амлодипин имеет высокий уровень связывания с белками крови, гемодиализ признан неэффективным. Условия хранения при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от действия света и влаги. Актуальная информация Клиническая работа с пациентами с артериальной гипертензией начинается с подробной диагностики их заболевания. Если установлено, что артериальная гипертензия является эссенциальной (то есть не является проявлением других заболеваний, как, например, поражение почек), то для успешной терапии необходимо изменить образ жизни, отказаться от вредных привычек, уменьшить массу тела. Для коррекции артериального давления применяется большое количество препаратов с разным механизмом действия: блокаторы альфа- и бета-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, диуретики, агонисты имидазолиновых рецепторов, антагонисты кальция и антагонисты рецепторов к ангиотензину II. Если больному не подходит монотерапия выбранным однокомпонентным препаратом, то для взаимного потенцирования комбинируют несколько действующих веществ. Для удобства режима дозирования и частоты приема препарата выпускают комбинированные лекарственные средства (Mourad J.J., 2017), например Ко-Амлесса. Этот препарат представляет собой комбинацию трех действующих веществ — периндоприла терт-бутамина, индапамида и амлодипина бесилата. Такое сочетание действующих веществ обеспечивает не только аддитивный, но и синергический терапевтический эффект, что позволяет снизить дозу каждого действующего вещества для конкретного больного. Для удобства подбора дозы препарат выпускается в таблетированной лекарственной форме, несколько различных дозировок. Фармакодинамика Периндоприл терт-бутамин — это активное вещество состоящее из небольших липофильных молекул с активной карбоксильной группой (Alfakih K., 2006). Его терапевтический эффект реализуется через единственный активный метаболит — периндоприлат. Периндоприл является представителем третьего поколения ингибиторов АПФ — фермента, обеспечивающего превращение ангиотензина I в активную сосудосуживающую форму — ангиотензин II. Помимо этого, АПФ имеет свойство дополнительно усиливать секрецию альдостерона в коре надпочечников, а также стимулировать распад киназы II и брадикинина (Andor M., 2017), являющегося вазодилататором, до неактивных метаболитов. Таким образом, в результате ингибирования АПФ реализуется влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему: • снижение уровня альдостерона; • относительное повышение активности антагониста альдостерона — ренина — в крови; • снижение общего периферического сопротивления сосудов за счет снижения тонуса сосудистой стенки. Таким образом, антигипертензивный эффект периндоприла развивается даже у больных с исходным нормальным или сниженным уровнем ренина. Неоспоримым преимуществом периндоприла является то, что он не задерживает воду и электролиты в организме, а также способствует рефлекторному учащению частоты сердечных сокращений. При длительной терапии снижается нагрузка на сердце за счет уменьшения как пред-, так и постнагрузки. Кроме того, периндоприл снижает давление наполнения в камерах сердца и увеличивает сердечный выброс, улучшает региональное мышечное кровообращение. Это способствует улучшению показателей при физической нагрузке, что особенно актуально для пациентов, у которых артериальная гипертензия осложнена сопутствующей сердечной недостаточностью (Cleland J.G., 2006). Еще одним особенным свойством периндоприла является его способность потенцировать антиапоптотические процессы в эндотелии и кардиомиоцитах, подавлять воспалительные процессы эндотелия (Andor M., 2017). Индапамид является представителем категории нетиазидных диуретиков — сульфаниламидных производных с индоловым кольцом. Механизм его действия — ингибирование реабсорбции натрия из первичной мочи в кортикальном сегменте петли Генле. Это способствует увеличению экскреции натрия и хлоридов в мочу, несколько меньше — калия и магния. Кроме натрийуретического эффекта, индапамид также имеет свойство увеличивать клиренс креатинина (Bihari S., 2016). Таким образом увеличивается диурез. За счет этого снижается осмотическая активность плазмы крови и уменьшается ОЦК, что способствует снижению артериального давления и препятствует развитию периферических отеков. Кроме этого, индапамид умеренно селективно блокирует медленные кальциевые каналы (МКК), благодаря чему снижается тонус капиллярного русла, преимущественно артериол. Индапамид не изменяет соотношение различных фракций липидов крови, инертен в отношении углеводного обмена. Амлодипина бесилат — это представитель третьего поколения блокаторов медленных кальциевых каналов (БМКК). В препарате обычно представлен в виде смеси стереоизомеров, из которых активным является S-изомер, который, связываясь с дигидропиридиновыми рецепторами, блокирует поступление ионов кальция через мембраны гладкомышечных клеток сосудистой стенки и миокарда. Снижает общий тонус артериол, в частности коронарных артерий, за счет чего улучшает кровоснабжение ишемизированных участков миокарда. Кроме того, по аналогии с периндоприлом снижает сердечную постнагрузку. Такое сочетание действующих веществ делает Ко-Амлессу необходимым препаратом для лечения больных, у которых наблюдаются частые гипертонические кризы с кардиальными осложнениями (например стенокардия Принцметала). Содержащийся в смеси R-изомер характеризуется антиоксидантным, антипролиферативным и антисклеротическим эффектами. Комбинация трех действующих веществ обладает доказанными вазопротекторными свойствами, то есть снижает риск развития сосудистых осложнений гипертонической болезни (Ghiadoni L., 2011). Кроме того, благодаря взаимному синергическому эффекту уменьшается количество таких осложнений, как постуральное головокружение или ортостатическая гипотензия (Sumukadas D., 2018). Фармакокинетика Периндоприл терт-бутиламин при пероральном применении легко всасывается слизистой оболочкой ЖКТ. При этом максимальная концентрация исходного действующего вещества может быть зафиксирована уже через 1 ч, а пик концентрации активного метаболита после приема достигается в течение 3–4 ч. Терапевтический эффект развивается плавно уже через 4–6 ч и продолжается до 24 ч. Периндроприлат выделяется почками. Также можно выводить активный метаболит из организма при помощи гемодиализа. Максимальная концентрация индапамида после применения внутрь достигается в течение 2 ч. Большая часть его связывается с белками плазмы крови (более 70%) и эластичным мышечным слоем сосудистой стенки. Т½ — 14 ч, а полное выведение препарата и его метаболитов происходит за 48 ч. Метаболизм индапамида происходит в гепатоцитах. За счет действия индапамида антигипертензивый эффект Ко-Амлессы продолжается в течение 24 ч после приема. При регулярном применении препарата, терапевтический эффект наступает через 7–14 дней, достигает максимума через 2–3 мес и после отмены лекарственного средства сохраняется еще в течение нескольких недель. Максимальный гипотензивный эффект при минимальном диуретическом наблюдается при дозе 2,5 мг/сут. Амлодипина бесилат характеризуется высокой биодоступностью при назначении внутрь (всасывается более 90%). Почти полностью (90–95%) связывается с белками плазмы крови. Его максимальная концентрация в плазме крови наблюдается в течение 6–12 ч с момента приема, а Т½ — 36 ч. Выведение препарата происходит в большей степени почками, в меньшей — с желчью. Показания и способ применения Ко-Амлесса принимается внутрь по 1 таблетке 1 р/сут. Рекомендуется принимать препарат утром натощак. Фиксированная доза подбирается индивидуально в зависимости от степени повышения артериального давления у конкретного пациента, индивидуальной реакции на антигипертензивные лекарственные средства и возникновения осложнений. Для больных с ХПН (если клиренс креатинина превышает 30 мл/мин) рекомендуется индивидуально титровать дозу Ко-Амлессы. Для больных пожилого возраста может потребоваться снижение дозы, поскольку в этом возрасте происходит торможение процессов метаболизма и экскреции активных компонентов препарата. Противопоказания Лекарственное средство Ко-Амлесса не назначают больным, у которых ранее наблюдались аллергические реакции при монотерапии ингибиторами АПФ, а также индивидуальная непереносимость любого из активных или вспомогательных веществ препарата. Кроме того, фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов не применяются у детей (возраст младше 18 лет). Ко-Амлессу не применяют для терапии пациентов с тяжелой кардиальной патологией, как острой (кардиогенный шок, инфаркт миокарда), так и хронической (декомпенсированная сердечная недостаточность). Поскольку большинство метаболитов препарата выделяется почками, то тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин) является противопоказанием к назначению Ко-Амлессы, как и гемодиализ. Поскольку Ко-Амлесса — комбинированный препарат, то действующие вещества могут взаимодействовать с другими лекарственными средствами и приводить к усилению или снижению их терапевтического эффекта. Во избежание таких явлений при подборе терапии необходимо проанализировать весь перечень препаратов, который принимает больной. Побочные эффекты, передозировка Передозировка или индивидуальная гиперчувствительность к препарату Ко-Амлесса может проявляться внезапным резким снижением артериального давления, общей слабостью, головокружением, спутанностью сознания. В таком случае пациенту следует промыть желудок и дать энтеросорбенты. При тяжелых кардиоваскулярных расстройствах показана симптоматическая терапия в условиях стационара. Для выведения активных метаболитов препарата из крови проводится гемодиализ. Действующие вещества Ко-Амлессы не оказывают влияния на скорость психомоторных реакций. Но в период индивидуального подбора дозы следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами, поскольку возможны индивидуальные проявления гипотензии, такие как слабость и головокружение. Могут отмечаться индивидуальные аллергические реакции разной интенсивности — от кожной сыпи до анафилактического шока. При длительном приеме препарата может наблюдаться такая побочная реакция, как сухой кашель (характерно для всех ингибиторов АПФ). Для индапамида, как и для других тиазидоподобных диуретиков, при длительном применении характерна фотосенсибилизация. Это необходимо учитывать при назначении терапии в летний период или при поездках в южные страны. Кроме того, высокие дозы индапамида могут приводить к нарушению водно-электролитного баланса, и это ухудшает переносимость препарата в теплое время года. Препарат имеет свойство увеличивать количество приступов подагры у больных с высоким уровнем мочевой кислоты. Комбинация действующих веществ Ко-Амлессы влияет на повышение сосудистого тонуса, поэтому во время применения препарата могут наблюдаться рЗаключение